Ciência portuguesa: Sucesso em dose dupla

A ciência portuguesa está, uma vez mais de parabéns e, desta vez, em dose dupla. Aqui ficam as notícias das quais nos devemos orgulhar…

Projecto português que visa curar sida vai ser financiado pela Fundação Gates

Com cem mil dólares no primeiro ano e, se correr bem, talvez mais um milhão para chegar à aplicação clínica, uma equipa de cientistas portugueses espera conseguir vencer de vez o vírus da sida.

João Gonçalves, 44 anos, investigador do Instituto de Medicina Molecular (IMM) da Universidade de Lisboa, não escondia o seu entusiasmo quando, esta manhã, falou ao telefone com o PÚBLICO. Sabia que, ao fim da tarde, no âmbito dos seus Grand Challenges Explorations, a Fundação Bill e Melinda Gatesanunciaria oficialmente que o seu projecto tinha sido um dos 88 escolhidos entre 2500 vindos do mundo inteiro para receber financiamento.

O investigador João Gonçalves Foto: Ricardo Silva – Público

O projecto insere-se na categoria de concepção de “novas abordagens para curar a infecção pelo HIV”, uma das seis definidas por aquela prestigiada entidade norte-americana para esta ronda de bolsas (a sexta desde que a Fundação lançou a iniciativa).

Pode parecer muito arrojado falar em “cura” quando se fala de sida, mas é exactamente essa a meta da equipa de João Gonçalves: “encontrar as células infectadas pelo HIV, mesmo que ele esteja completamente adormecido, e matar essas células”.

O HIV infecta os seres humanos inserindo-se no ADN das suas células imunitárias e utilizando a maquinaria celular para se replicar e partir ao ataque de outras células. Actualmente, os mais potentes “cocktails” de medicamentos contra o HIV apenas permitem reduzir a sua taxa de replicação, fazendo com que a carga viral no sangue da pessoa infectada desça para níveis praticamente indetectáveis durante longos períodos. Mas isso não acaba com a doença. As células infectadas pelo HIV continuam vivas e, no seu interior, o vírus continua quer a replicar-se lentamente, quer inactivo – em autênticos “santuários” no organismo humano de onde é quase impossível extirpá-lo. Esse é, aliás, um dos grandes problemas com que se defrontam hoje os especialistas.

O derradeiro objectivo dos cientistas portugueses é precisamente acabar com todas as células infectadas, incluindo as dos “santuários” (que, apesar de representarem um por cento das células infectadas, são as que fazem com que o HIV possa regressar em força). E tudo isto sem matar as células imunitárias que não estão infectadas pelo HIV.

Bolinhas com genes lá dentro

A estratégia que querem desenvolver é diferente e “totalmente inovadora” em relação ao que tem sido feito até agora, explica-nos João Gonçalves. Vai ter duas fases, uma destinada a matar as células imunitárias onde o vírus da sida está activo e a outra a eliminar os derradeiros redutos de células onde o vírus se encontra “adormecido”.

O processo envolve o fabrico de nanopartículas, de anticorpos e de proteínas muito especiais. Basicamente, os cientistas vão construir pequenos anéis de ADN que irão a seguir “embrulhar” dentro de minúsculas esferas artificiais. Essas “nanopartículas” serão tornadas capazes de detectar as principais células-alvo do HIV – os chamados linfócitos T CD4 – graças a anticorpos espetados à sua superfície e especificamente desenhados para se ligar aos receptores CD4 dos linfócitos T. Deste modo conseguem inserir o seu pequeno anel de ADN dentro delas. “Há quase 10 anos que fazemos engenharia de anticorpos”, explica João Gonçalves. “Temos o know-how”. 

Na primeira fase do projecto, o anel de ADN será composto por um gene que fabrica a proteína viral de activação do HIV (chamada Tat) acoplado ao gene de uma toxina. “A Tat vai actuar sobre o vírus, o vírus vai reactivar-se – e ao reactivar-se, vai activar a toxina, que vai matar a célula”, explica João Gonçalves. A reactivação do vírus pela sua própria proteína permite atingir um nível de actividade viral suficiente para garantir que a toxina seja activada. “Vamos utilizar os mecanismos do próprio vírus para provocar o suicídio celular”.

Dedos de zinco

Na segunda fase, o anel de ADN será diferente: transportará para o interior dos linfócitos o gene de uma proteína dita “dedos de zinco”, também fabricada pelos cientistas, que tem a particularidade de conseguir detectar sequências genéticas específicas do HIV mesmo quando o vírus está totalmente inactivo dentro do ADN da célula humana. “Já trabalhamos na construção de proteínas dedos de zinco há vários anos, e já testámos este tipo de proteína contra o HIV”, diz-nos o cientista. O gene desta proteína será acoplado ao de uma enzima chamada timidina cinase, destinada a activar um medicamento antiviral, o ganciclovir, que deverá ser administrado ao mesmo tempo. “Quando a proteína dedos de zinco reconhece o ADN do vírus, activa a enzima, que por sua vez activa o ganciclovir, que mata a célula”, salienta João Gonçalves.

Se os resultados forem positivos, as duas abordagens – que segundo João Gonçalves são complementares – deverão ser testadas em paralelo, primeiro em macacos e depois em ensaios clínicos de segurança e eficácia, o que poderá demorar mais dois anos. 

E se não funcionar? “Temos outras coisas na manga”, responde-nos. “Temos um plano B”. Mas o investigador está confiante: “temos 80 por cento de certeza que a primeira fase vai funcionar e 50 por cento que a segunda vai funcionar”. E de facto, se funcionar, as proteínas dedos de zinco têm um potencial de aplicações que vai muito para além da sida: “É uma tecnologia que pode ser aplicada a outros vírus e mesmo a cancros”, diz o cientista.

Descoberto mecanismo que dá resistência humana à malária

A anemia falciforme é um caso de livros. Quem observar ao microscópio uma gota de sangue de uma pessoa com a doença vê glóbulos vermelhos em forma de foice. A mutação está instalada na população humana porque torna as pessoas resistentes à malária cerebral. Durante décadas não se sabia porquê, mas a equipa de Miguel Soares, do Instituto Gulbenkian de Ciência, em Oeiras, percebeu que a enzima heme-oxigenase é a responsável. A descoberta valeu um artigo publicado hoje na revista Cell.

Esta anemia é conhecida há mais de um século, mas só em 1949 é que se percebeu que era provocada por um erro na cadeia de aminoácidos da hemoglobina, a proteína que transporta o oxigénio nestas células. Os cientistas identificaram a mutação no gene da hemoglobina, verificaram que na África subsariana havia uma enorme quantidade de pessoas com esta doença – 30 por cento em algumas populações – e fez-se a ligação da sua prevalência com a existência da malária, sem saberem porquê. 

A malária aparece quando o mosquito Anopheles injecta um parasita do género Plasmodium nas pessoas. O parasita primeiro multiplica-se no fígado e depois nos glóbulos vermelhos. Os casos de malária mais graves são causados pelo Plasmodium falciparum. As pessoas sofrem febres horríveis devido ao rebentamento dos glóbulos vermelhos, dores no corpo e podem morrer de malária cerebral. Mas os indivíduos com esta mutação no sangue não são afectados pela forma grave da doença. 

“A melhor adaptação do genoma humano contra a malária é isto”, disse ao PÚBLICO o investigador. Em várias populações separadas, onde a malária existe de forma endémica, ocorreu algum tipo de mutação na hemoglobina que acabou sempre por vingar.

Estas mutações não acontecem sem um custo. Cada pessoa recebe um gene da hemoglobina da mãe e outro do pai. Se ambos os genes forem mutados, os glóbulos vermelhos vão todos estar deformados e a pessoa morre com problemas de circulação. Quem não tem nenhum gene mutado facilmente morre de malária cerebral, principalmente as crianças (a doença ainda mata cerca de um milhão de pessoas por ano). Mas quem só tem um gene da hemoglobina mutado consegue sobreviver à malária cerebral. 

Em 2007, um trabalho que envolveu a equipa de Soares concluiu em ratinhos que se a enzima heme-oxigenase estivesse activa antes de estes animais serem infectados pelo Plasmodium, apesar de os parasitas continuarem a multiplicar-se, os mamíferos não morriam de malária cerebral.

Unir as peças do puzzle

“O que este novo artigo faz é unir as peças do puzzle”, disse ao PÚBLICO Maria Mota, especialista em malária e líder de um grupo do Instituto de Medicina Molecular, que foi uma das responsáveis do trabalho de 2007 mas que não integrou a nova investigação. A heme-oxigenase é uma enzima que degrada o grupo heme da hemoglobina, quando ela sai dos glóbulos vermelhos. Isto não acontece numa pessoa saudável, mas num episódio de malária é um processo brutal.

“Há muitas doenças infecciosas que não conseguimos curar, como a malária, a sepsia ou a tuberculose, em que o que está a faltar é os tecidos terem uma tolerância à infecção”, diz Miguel Soares. Estes grupos heme provocam a malária cerebral: a barreira entre o sangue e o sistema nervoso, que evita a passagem de sangue e micróbios, entra em colapso, acabando por matar a pessoa. No artigo da Cell, em que a primeira autora é Ana Ferreira, a equipa percebeu que em ratinhos com uma mutação do sangue equivalente à anemia falciforme havia uma produção de heme-oxigenase ao longo do tempo e estes ratinhos, quando infectados pelos parasitas, não sofriam malária cerebral.

Segundo Miguel Soares, a malária pode ser vista como “uma doença da hemoglobina”. Para o cientista, se se ensinar os “ratinhos” a lidarem com o grupo heme, evita-se os malefícios da infecção. É o que acontece naturalmente nas pessoas com anemia falciforme. Daqui pode nascer a ideia para uma terapia que “impeça o grupo heme de sair da hemoglobina”.

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